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毒枭康素差（刘青云 饰）一直带着手下张建行（郭富城 饰）从事毒品交易，新加入的成员欧志远（古天乐 饰）也因一次意外与两人有了过命交情，三人情同手足。康素差在香港的贩毒生意被警方查处后带团队逃到金三角发展，却意外发现身边藏有卧底。此刻，是敌是友，一片茫然。
在经济发达的粤东省，罗元县却是个治安垫底的县城，席卷而来的扫黑除恶时代洪潮，将其裹挟其中。年轻刑警武剑在追查一起枪击案的途中遇到黑恶势力的阻碍，交回警队的证据不翼而飞，他无法洗脱嫌疑，只有文陆阳毅然选择相信武剑，并邀请他配合专案组的工作。行事不按套路出牌的文陆阳与粗中有细的耿直小伙武剑自此组成一对风格迥异的破案组合，两人在互相试探中互相影响，从枪击案到光头被杀案，抽丝剥茧，挖出罗元县最大的黑社会性质组织团伙——陈氏兄弟集团，然而案件背后，还有一把巨大的保护伞，牵涉着更为庞大的势力，他们将如何冲破当地黑恶阻碍，还人民一片清明？
警方围剿毒枭组织过程中，缉毒警察暗中打入毒枭内部展开反毒行动。当第一代大毒枭死于与警方的枪战中后，名为院长的第二代大毒枭（曾志伟 饰）悄然崛起。急于打开局面的毒枭院长，盯上了第三代毒品。于是，安排手下小弟（陈龙 饰）作为卧底潜伏在制毒天才华哥（吕良伟 饰）身边。当被称为天才毒师的华哥制造出纯度惊人的超级毒品时，两大贩毒集团之间的博弈正式拉开帷幕，正邪两股势力，警察、毒枭、黑帮三方对决，将会掀起一场别开生面的反毒之战！