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自康熙十五年一场巨大的水患之后，年轻的康熙帝设科开举招纳治河贤才，二十四岁的落第举子陈潢脱颖而出，长于治河。年轻的康熙帝不拘一格，将他简拔而出。陈潢与同样有志于治河的靳辅搭档，跨越半个世纪的栉风沐雨，历经了康熙朝几次大政治风波。年轻敢言的陈潢死于奸臣结党的污蔑之下，临死前留下治河名著——《河防述要》。康熙五十一年，台湾收复，准格尔平定，黄河安澜，河水转清。康熙帝探访扬州，见到了河神庙。庙中塑着靳辅、陈潢的像，仁人志士，遗爱自在民间。
某天，柯南因感冒在家休息，期间接到了灰原哀的电话。原来灰原做出了APTX-4869的最新解药，虽然只是试制品，但一心恢复工藤新一身份的柯南仍然迫不及待赶往阿笠博士的实验室。服药后，新一终于回到原有状态，不过周遭的一切却似乎有所改变：博士院子里的树长高了，出现许多新的建筑物，体育老师变得苍老，班里的同学全是陌生面孔，甚至元太、光彦和步美也都变成高中生的模样。　　他找到同样变成高中生的灰原，得知自己在过去的10年里不断服用解毒药导致产生抗药性，最近5年已无法变会原有状态。失落的柯南无奈看着周遭的转变，更让他倍受打击的是，小兰决定放弃杳无音讯的新一而嫁给新出老师。他们的恋情亦梦以幻，何以为终……
从小被喇嘛收养的刘曦（吴京饰），跟随养父吉祥（洪金宝饰）护送“贡佛天珠”，怎料途中被一群神秘人偷去。吉祥怀疑事件与多年前销声匿迹的“双子门”有关，于是找到了当年的校长常忠（元华饰）。　　为了尽快找到丢失的天珠，吉祥以及常忠决定重组“双子门”，从马戏团找回双胞胎姐妹珍珠（蔡卓妍饰）、宝珠（钟欣桐饰）以及其余学生。　　苦苦追寻终于发现天珠下落，与一班似乎同是“双子门”的人大打出手。刘曦最后抢到了“天珠”，却误交给常忠弟弟，常勇。　　同时也发现了更多的秘密。